ACTIONS ET SUBVENTIONS
Prix de la Fondation du Rein 2009
Comme chaque année, la Fondation du Rein a lancé un appel d’offres pour récompenser 2 jeunes chercheurs en néphrologie. Chaque prix d’un montant de 10000 euros a été remis aux lauréats lors de la réunion de la Société de Néphrologie à Toulouse le 30 septembre 2009. Les chercheurs primés ont été le Pr. Olivier Devuyst de l’université catholique de Louvain (Belgique) et le Dr. Andreas Schedl, directeur de recherche et travaillant à l’Unité 636 de l’INSERM de l’Université de Nice / Sophia-Antipolis. Chacun d’entre eux a rédigé un petit texte pour présenter ses travaux.
Andreas Schedl
Les objectifs principaux de mon groupe sont de comprendre les mécanismes cellulaires qui conduisent au développement du rein, d’élucider les causes génétiques de la maladie rénale et de rechercher de nouvelles manières de traiter ces maladies. Au cours de ces dernières années, nous nous sommes surtout axés sur le suppresseur de tumeur de Wilms WT1 et les régulateurs transcriptionnels de la famille des gènes Sox. Nous avons démontré que WT1 est crucial pour maintenir la fonction glomérulaire et avons identifié un certain nombre de cibles moléculaires de cette protéine. Nous avons également démontré que Sox8 et Sox9 sont nécessaires pour le branchement normal de l'épithélium et que l'absence de ces deux gènes mène à un ensemble de phénotypes allant de l'hypoplasie rénale à une agénésie. De plus nous avons montré que le manque de Sox11, un autre membre de la famille des gènes Sox, conduit à la formation de double rein et à une absence presque complète d’anse de Henle. En collaboration avec plusieurs centres nous sommes maintenant à la recherche de mutations chez les patients humains souffrant de défauts similaires.
Olivier Devuyst
Depuis mon retour des USA en 1997, j’anime le laboratoire de Néphrologie de la Faculté de Médecine de l’Université catholique de Louvain (UCL) à Bruxelles. Le laboratoire étudie les mécanismes normaux et pathologiques du transport d’eau et de solutés, en couplant l’analyse phénotypique détaillée de modèles animaux et cellulaires à des techniques de biologie cellulaire et moléculaire de pointe. Trois axes de recherches principaux sont abordés : les mécanismes de transport tubulaires normaux et pathologiques, les maladies kystiques rénales ; et les bases moléculaires de la perméabilité de la membrane péritonéale. Ces axes de recherches sont reliés par des thématiques communes (canaux et transporteurs, fonction endothéliale, génétique moléculaire, gènes modificateurs), permettant une utilisation horizontale des techniques ou des modèles. Ces travaux privilégient une approche transversale (du laboratoire au patient et retour), dans le cadre d’une collaboration étroite avec le service de Néphrologie des Cliniques Universitaires St.-Luc de l’UCL et plusieurs réseaux européens (en particulier, le réseau EUNEFRON pour l’étude des maladies orphelines du rein, www.eunefron.org).
Mes travaux ont abordé les mécanismes de transport impliqués dans une série de maladies tubulaires rénales héréditaires. Le laboratoire a ainsi étudié le rôle de l’échangeur endosomal ClC-5 dans la fonction du tube proximal et les modifications complexes associées à la maladie de Dent ; démontré l’existence d’un phénotype rénal de la mucoviscidose, ainsi que l’implication du canal CFTR dans l’endocytose médiée par récepteur ; les conséquences fonctionnelles des mutations du cotransporteur NCCT, responsables du syndrome de Gitelman, le rôle du tampon calcique parvalbumine dans la régulation de l’expression de NCCT et la réponse aux diurétiques ; et, tout récemment, contribué à établir le rôle d’une protéine de la famille rhésus dans l’acidification urinaire distale. Les travaux ont également porté sur la maturation des systèmes de transport tubulaire durant le développement rénal, ainsi que les mécanismes impliqués dans la toxicité tubulaire proximale congénitale ou acquise.
La polykystose rénale autosomique dominante (PRAD) est une maladie héréditaire fréquente, caractérisée par une transformation kystique progressive des reins pouvant aboutir à l’insuffisance rénale terminale. Les travaux de mon groupe ont contribué à la compréhension des mécanismes de transport (transporteurs d’eau et de Cl-) impliqués dans le développement des kystes, ainsi que l’influence de gènes modificateurs (CFTR, ENOS) dans la progression de la maladie. Ce laboratoire a récemment démontré le rôle de l’haplo-insuffisance du gène PKD1 dans la perturbation de l’osmorégulation et du transport d’eau dans le rein, ainsi que dans la réactivité vasculaire de l’aorte. Ces modifications, détaillées chez les souris Pkd1, peuvent expliquer diverses anomalies observées chez les patients atteints de PRAD. Le troisième axe de recherches est l’étude de la perméabilité de la membrane péritonéale. Grâce à l’utilisation extensive de souris transgéniques, ce groupe a pu établir le rôle du canal à eau aquaporine-1 dans la régulation de la perméabilité de l’eau à travers cette membrane, débouchant sur de réelles possibilités thérapeutiques pour améliorer la dialyse péritonéale. Ces travaux sont prolongés actuellement par l’utilisation de modèles murins invalidés pour tester de nouveaux agents osmotiques et divers additifs visant à préserver la perméabilité de la membrane.
Durant la période 1997-2008, mon laboratoire a généré 17 thèses de doctorat et Master, et publié plus de 150 études originales. Les travaux du laboratoire ont été couronnés par la Société Belge de Néphrologie (2000), l’Académie Royale de Médecine de Belgique (2000), la Fondation Roi Baudoin (2005, 2008), le Prix Galien (2003), le Prix Matthys-Bove (2004) et le Prix International Spa Foundation (2007).
Appel d’offres sur la thérapie génique et cellulaire des maladies rénales
La Fondation du Rein en coopération avec l’Association Française contre les myopathies (AFM) et l’Association d’information et de recherche sur les maladies génétiques rénales (AIRG) a lancé un appel d’offres pour des projets de recherche sur la thérapie cellulaire ou génique des maladies rénales. Ces deux types de traitement sont très prometteurs et ont déjà donné des résultats appréciables dans le cas des déficits immunitaires héréditaires et de l’adrénoleucodystrophie grâce aux travaux de laboratoires français. Mais, il persiste encore de nombreux obstacles de nature scientifique qui demandent à être levés. D’où la nécessité de soutenir la recherche. Quatre projets ont été soumis dont deux ont été retenus, un de thérapie cellulaire présenté par Andreas Schedl (Nice) déjà récompensé à titre personnel par le Prix de la Fondation du Rein 2009, un de thérapie génique présenté par Dil Sahali (Créteil). Le premier recevra la somme de 70973 euros et le second de 59027 euros, soit au total 130000 euros. La remise de ces sommes se fera au cours d’une cérémonie dans les semaines à venir dont la date et le lieu ne sont pas encore arrêtés. Chacun des deux lauréats explique ci-dessous l’essentiel de son programme.
Andreas Schedl
Les reins sont des organes essentiels du corps humain lesquels en plus de leur rôle de filtration du sang sont également responsables du maintien du pH sanguin, des concentrations de sels, ainsi que du contrôle de la pression artérielle. Compte tenu de cette multitude de fonctions, il n’est pas surprenant que les maladies qui affectent les reins représentent un fardeau important et croissant pour la santé dans les sociétés occidentales. En effet, une personne sur dix souffrira de maladies rénales au cours de sa vie. Dans les cas les plus graves les maladies rénales entraîneront une insuffisance rénale et les options de traitement pour ces patients sont actuellement limitées à l'hémodialyse ou la transplantation. Le glomérule est un élément central du rein, c’est une structure complexe qui remplit un rôle clé dans la filtration du sang. Des dommages du glomérule peuvent conduire à une perte dramatique de protéines et, dans des cas graves, conduire à une insuffisance rénale. Jusqu'à récemment, on croyait que les atteintes glomérulaires étaient irréversibles, mais de nouvelles preuves défient ce dogme. Deux groupes de chercheurs ont identifié dans les reins une nouvelle population de cellules capables dans des cas de blessures de se diviser et de remplacer les cellules endommagées du glomérule. Il s’agit d’un tout nouveau concept, qui offre la perspective d’utiliser ces cellules pour de nouvelles approches thérapeutiques. L’objectif de ce projet est de mieux caractériser ce nouveau type de cellules en utilisant principalement la souris comme modèle. Nous développerons de nouveaux outils qui permettront une identification aisée de ces cellules, et de caractériser leurs propriétés au cours de la vie normale. Nous allons également isoler ces cellules, tester leurs caractéristiques de croissance et déterminer quels médicaments pourraient les activer. Enfin, nous vérifierons si ce nouveau type cellulaire pourrait être utilisé pour traiter les maladies rénales en les transplantant dans un modèle murin de maladie rénale (thérapie cellulaire). L'ensemble de ce projet apportera de nouvelles connaissances importantes pour cette nouvelle population de cellules souches dans le rein et constituera la base de nouvelles thérapies qui seront utilisées dans le traitement des maladies rénales à la fois génétiques et acquises.
Dil Sahali
Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) est une maladie des reins caractérisée par des perturbations majeures du filtre rénal qui normalement retient les protéines dans l’organisme. La fuite massive de protéines dans les urines associée à leur chute importante dans le sang définit le syndrome néphrotique (SN) qui représente 85% des maladies rénales glomérulaires de l’enfant et 30% de celles de l’adulte. La cause du syndrome néphrotique reste inconnue. Le SNI est habituellement une maladie chronique dont certaines formes évoluent vers l’insuffisance rénale terminale. Notre équipe a identifié un nouveau gène, c-mip, qui est sélectivement induit chez les patients atteints de SNI. Dans un premier temps, nous avons confirmé le rôle-clé de ce gène dans la maladie en montrant que les souris génétiquement modifiées qui surexpriment c-mip dans les podocytes développent un syndrome néphrotique ayant les caractéristiques morphologiques du SNI tandis que l’abolition de l’expression de c-mip empêche le syndrome néphrotique dans un modèle expérimental de SN. Dans ce projet, nous souhaitons déterminer si l’extinction ciblée de l’expression de c-mip dans le rein par thérapie génique empêcherait le développement d’une protéinurie massive dans différents modèles expérimentaux de syndrome néphrotique sans induire de conséquences délétères sur le rein, ce qui est indispensable avant toute perspective thérapeutique chez l’homme.
Prix de la Fondation du Rein 2008
Remise des prix par la Fondation du Rein
Congrès de la Société de Néphrologie à Marrakech, novembre 2008
J’ai le plaisir de remettre le Prix de la Fondation du Rein 2008 de 20 000 euros à deux médecins, le Dr Emmanuelle Plaisier de Paris et le Dr Nassim Kamar de Toulouse, qui le partagent cette année qui viennent d’exposer le thème de leurs recherches.
Je tiens à remercier le laboratoire Roche, représenté ici par M. François Butel, et le laboratoire Gambro, représenté aujourd’hui par M. Jean-Pierre Ferry, dont la générosité a permis le financement de ce prix. Nous leur en sommes très reconnaissants.
Je voudrais aussi vous dire quelques mots sur les deux prochains appels d’offres que lance la Fondation du Rein.
Le premier appel d’offre de 112 000 euros est destiné à encourager la recherche dite « translationnelle » dans tous les domaines de la néphrologie, y compris la dialyse et la transplantation. Il s’adresse à des candidats de moins de 40 ans travaillant en France, Belgique, Suisse et dans les pays du Maghreb dans des établissements publics de recherche d’enseignement supérieurs ou des centres de soins.
Cet appel d’offres est financé par les fonds propres de la Fondation du Rein et une subvention commune de la Société de Néphrologie et de la Société Francophone de dialyse que je tiens à remercier vivement. Je tiens aussi à préciser que votre générosité et celle de plusieurs entreprises n’appartenant pas toutes à l’industrie pharmaceutique, manifestée lors du Gala de la Fondation du Rein du 12 mars 2008 organisé par Brigitte Lantz à l’occasion de la Journée Mondiale du Rein, ont largement contribué à rendre possible cette subvention. Les dossiers de candidature seront reçus à partir du 15 décembre 2008 et les résultats publiés en avril 2009.
La Fondation du Rein va lancer prochainement un deuxième appel d’offres de 130 000 euros avec le concours de l’Association française de lutte contre les myopathies (AFM) qui le finance pour la plus grande part et l’Association d’information et de recherche sur les maladies génétiques rénales. Au nom de la Fondation du Rein, je tiens à remercier ces deux associations pour leur générosité, et spécialement leur présidente respective, Mme Laurence Tiennot-Herment pour l’AFM, et Mme Anne Graftiaux ici présente pour l’AIRG. Le prochain Téléthon du week-end du 5 décembre permettra de récolter des fonds à cet effet.
Cet appel d’offres est ciblé sur la thérapie cellulaire ou génique dans les maladies rénales. L’AFM montre ainsi qu’elle entend subventionner des recherches dépassant le cadre des maladies génétiques, mais portant également sur de nouvelles voies thérapeutiques. Je la remercie très vivement de son aide dans le domaine de la néphrologie. Cet appel d’offres pourra être renouvelé les deux années suivantes. Afin de récolter les fonds nécessaire, nous organisons pour la deuxième année consécutive le Gala de Fondation du Rein le 11 mars 2009 à la Sorbonne, en espérant qu’il connaîtra le même succès qu’en 2008 puisqu’il a accueilli plus de 900 personnes. Un colloque sur le thème de l’Education thérapeutique se tiendra le lendemain à l’Académie Nationale de Médecine pour la Journée Mondiale du Rein.
Mais toutes ces réalisations et ces projets ne sont rendus possibles que par le travail bénévole des membres du Conseil Scientifique présidé par Pierre Ronco et du Conseil d’administration de la Fondation du Rein que je remercie vivement.
Raymond Ardaillou
Prix de la Journée Mondiale du Rein 2007
Grâce à la générosité des laboratoires Roche et Fresenius, la Fondation du Rein a créé un prix de la Journée Mondiale du Rein doté de la somme de 20.000 €. Ce prix est destiné à récompenser de jeunes chercheurs travaillant dans le domaine des maladies rénales. Cette année, il a été partagé entre Olivier Thaunat (Lyon) et Sophie Saunier (Paris). Les prix ont été remis aux deux lauréats par le vice-président de la Fondation, le Professeur Maurice Laville, le 12 septembre 2007 au cours de la réunion de la Société de Néphrologie qui s’est tenue à Lyon.
Nous leur avons demandé de résumer en quelques lignes le thème de leurs travaux. Vous pourrez constater que dans les deux cas, il s’agit d’études fondamentales à implications cliniques (traitement du rejet chronique du greffon rénal et mécanisme de la fibrose et de la formation des kystes dans une maladie héréditaire, la néphronophtise) dont on peut espérer que les malades tireront bénéfice dans un avenir proche.
Néogenèse lymphoïde au cours du rejet chronique en transplantation rénale
Olivier Thaunat
En transplantation, la reconnaissance, par le système immunitaire du receveur, des antigènes du donneur (notamment les molécules HLA), aboutit à la mise en place d’une réponse immunitaire détruisant le greffon (rejet).
Les traitements immunosuppresseurs actuels préviennent efficacement les phénomènes les plus aigus, mais ne parviennent pas à bloquer totalement la réponse immunitaire du receveur, aboutissant à une dégradation progressive de la fonction du greffon connue sous le nom de « rejet chronique ».
Les mécanismes responsables du développement des lésions de rejet chronique sont imparfaitement connus, mais de nombreux travaux ont souligné le rôle crucial joué par les anticorps.
Nos travaux ont montré que les greffons rejetés de façon chronique sont infiltrés par des effecteurs immunitaires du receveur. Au cours du temps, la composition et la microarchitecture de l’infiltrat inflammatoire évoluent et ce dernier acquiert les caractéristiques d’un ganglion lymphatique (processus de « néogenèse lymphoïde »). Nous avons pu montrer que ces structures lymphoïdes ectopiques sont fonctionnelles et synthétisent des anticorps dirigés contre les molécules HLA du donneur.
Ceci implique qu’au cours du rejet chronique, le greffon est non seulement la cible des anticorps fabriqués par le système immunitaire du receveur, mais aussi un des sites où ces anticorps sont fabriqués. Le blocage du processus de néogenèse lymphoïde pourrait donc constituer une nouvelle cible thérapeutique dans la prévention du rejet chronique, qui reste à l’heure actuelle la première cause de perte tardive des greffons.
Remise du Prix au Journées de la Société de Néphrologie-Société Francophone de Dialyse
Mécanismes physiopathologiques impliqués dans la néphronophtise
Sophie Saunier
La néphronophtise est une maladie héréditaire rénale sévère de l’enfant qui évolue vers l’insuffisance rénale terminale, le plus souvent avant l’âge de 15 ans. Elle est transmise selon le mode récessif autosomique et est liée à une dysfonction des cellules des tubes rénaux associée au développement progressif d’une fibrose interstitielle et de kystes. L’atteinte rénale peut s’accompagner dans 15% des cas d’une atteinte oculaire et/ou neurologique. Huit gènes à l’origine de la maladie, NPHP1-8, ont été identifiés, et 3 d’entre eux par notre équipe.
Ces gènes codent pour des protéines appelées néphrocystines, capables de s’associer entre elles et à d’autres protéines régulant l’adhésion cellulaire. Elles sont également exprimées dans les structures particulières de la cellule que sont le centrosome et le cil primaire.
Le dernier gène que nous avons identifié, RPGRIP1L (NPHP8) est muté non seulement chez des patients présentant une néphronophtise, mais également chez des fœtus ayant un syndrome de Meckel, syndrome entraînant la mort au cours de la vie fœtale et caractérisé par des malformations du système nerveux central associées à une dysplasie kystique rénale majeure. Ces observations illustrent la grande variabilité de l’expression phénotypique des mutations de ce nouveau gène. Il code pour la protéine RPGRIP1L qui est localisée avec les néphrocystines. Nous avons montré que certaines des mutations identifiées chez les patients diminuent l’interaction de la protéine RPGRIP1L avec la néphrocystine-4, suggérant qu’un défaut d’association contribuerait à l’apparition de la maladie.
Afin de définir le rôle joué par les néphrocystines dans le fonctionnement des reins, nous avons étudié le comportement de cellules tubulaires rénales dont l’expression des néphrocystines a été réduite. Ces cellules présentent un défaut de migration et une organisation architecture anormale dans des cultures en trois dimensions, indiquant que les néphrocystines jouent un rôle dans le maintien de l’intégrité de l’épithélium tubulaire rénal. Nous avons par ailleurs montré que les souris invalidées pour le gène Nphp4 développent des kystes rénaux après avoir subi une ablation subtotale du rein, ce que ne font pas les souris témoins.
La poursuite de nos travaux devrait nous permettre de mieux comprendre le rôle des néphrocystines dans la cellule rénale et d’élucider les mécanismes aboutissant aux lésions observées chez les patients telles que la fibrose interstitielle rénale, la formation des kystes et l’évolution inexorable vers l’insuffisance rénale.
Remise du Prix au Journées de la Société de Néphrologie-Société Francophone de Dialyse
Subvention de Recherche Expérimentale
Un des premiers objectifs de la Fondation du Rein était le financement de la recherche. Elle a commencé à le réaliser dès l’année 2004 : le conseil scientifique de la Fondation du Rein, présidé par le Pr. Pierre Ronco, a lancé un appel d’offre pour des programmes de recherche multi-équipes, associant au moins deux pays francophones affiliés à la Fondation du Rein.
Un projet de recherche sur le syndrome néphrotique idiopathique, conduit par deux équipes françaises et une équipe suisse, a été retenu et a reçu une allocation de 60 000 euros. Le syndrome néphrotique a été choisi dans un premier temps, car c’est une maladie très invalidante chez l’enfant, exposant aux complications des traitements corticoïdes à forte dose.
De plus, quatre allocations de niveau post-doctoral destinées à des chercheurs travaillant sur le syndrome néphrotique ont pu être financées par un don de M. Serge Dassault. D’autres sociétés ont également contribué aux financements de ces actions.
Cette première subvention de la Fondation du rein a été remise au cours de la 6ème Réunion Commune de la Société de Néphrologie et de la Société Francophone de Dialyse (SFD) à Marseille le 29 septembre 2004.
Identification et caractérisation de gènes exprimés par le podocyte et dérégulés au cours du syndrome néphrotique idiopathique
Dil SAHALI
(Avenir INSERM U581 - Créteil)
Prix 2007 de l'AMSN
Créé sous le double parrainage de la Société de Néphrologie et de la Fondation du Rein, le Prix de l'AMSN est attribué à un(e) candidat(e) dont les travaux sur Syndrome Néphrotique Idiopathique ou Primitif ont été reconnus et publiés, ou acceptés pour publication, en 2006–2007 dans un journal scientifique international.
Fondation du Rein 2005-2009 - Q. Meulders