ACTIONS ET SUBVENTIONS

Appel à projets 2009

Lauréats de l'appel à projets de recherche translationnelle

 

La Fondation du Rein a lancé un appel d’offres afin de soutenir des projets de recherche translationnelle dans tous les domaines de la néphrologie, y compris la dialyse et la transplantation.

 

Cet appel à projets s’est adressé à des porteurs de projets âgés de moins de 40 ans (à la date de clôture de l’appel à projets) travaillant en France, Belgique, Suisse, ou dans les pays du Maghreb, dans des établissements publics de recherche, d’enseignement supérieur, ou des établissements hospitaliers (chercheurs scientifiques ou cliniciens), statutaires (CR, MCU, MCU-PH, PU, PHU, PH, PU-PH, ou équivalents) ou non statutaires (post-doctorants, internes, CCA, AHU, ou équivalents).

 

L’objectif de la Fondation du Rein est de promouvoir des projets scientifiques d’interface entre recherche fondamentale, épidémiologique, technologique et clinique. Les projets, d’une durée maximale de 2 ans, devront mettre en exergue les retombées médicales attendues.

 

Cet appel à projets pourra soutenir des projets scientifiques s’adossant sur des cohortes ou des collections de matériels biologiques.

 

L’évaluation a été effectuée sur des critères d’excellence scientifique.

 

L’implication du candidat dans la conception du projet et sa capacité à le réaliser, ont faitégalement partie des critères de sélection.

 

Les projets retenus (4 au total) seront financés jusqu’à un montant maximal de 35 K€ TTC chacun, couvrant frais de fonctionnement et équipement.

 

Les porteurs de projet retenus s’engagent à mentionner l’aide de la Fondation du Rein dans toute publication issue de leurs travaux et à présenter leurs résultats dans le cadre des journées annuelles de la Société de Néphrologie et de la Société Francophone de Dialyse.

 

Les résultats de l’appel d’offres en « néphrologie translationnelle »

 

On appelle « néphrologie translationnelle » l’ensemble des travaux ayant pour objectif d’appliquer à la clinique néphrologique, c’est-à-dire le diagnostic et le traitement des maladies rénales, les résultats obtenus en recherche fondamentale (physiologie, biologie cellulaire, anatomie pathologique, embryologie rénale). La Fondation du Rein a lancé, lors de la journée mondiale du rein du 12 mars 2009, un appel d’offres de 112 000 euros destiné à promouvoir les recherches en ce domaine. Les fonds distribués proviennent de la générosité de donateurs, en particulier de ceux présents à la Sorbonne lors de la soirée de gala du 11 mars 2009. Treize dossiers ont été déposés dont 4 ont été retenus par un jury de néphrologues présidé par le Pr. Gérard Friedlander. Les laboratoires dans lesquels travaillent les lauréats ont reçu, chacun, la somme de 28 000 euros. Ces sommes transitent par les agents comptables des administrations de l’INSERM, du CNRS ou des universités qui ouvrent un compte au profit de ces laboratoires. La gestion des dépenses est donc assurée par des comptables publics garantissant ainsi l’utilisation des fonds aux seuls travaux de recherche.

 

Nous avons demandé aux lauréats un bref résumé de leurs projets de recherche :

 

 

 

1- Dominique Guerrot, unité INSERM 702, Hôpital Tenon, Paris

 

Objet de la recherche : « Un nouveau traitement de l’insuffisance rénale chronique favorisant la formation de vaisseaux dans le tissu rénal ».

En France, plus de 50 000 personnes souffrent d’une maladie rénale chronique au stade terminal de son évolution. L’hypertension artérielle est aujourd’hui la première cause de mise en dialyse dans cette population. La progression de l’insuffisance rénale chronique est actuellement inéluctable. Elle est caractérisée par le développement de lésions de fibrose, la raréfaction des vaisseaux et une diminution progressive de la fonction rénale.

 

Nous proposons d’évaluer une nouvelle approche thérapeutique qui favorise le développement des vaisseaux dans le rein. Cette thérapie repose sur l’utilisation d’ondes de choc de basse densité d’énergie. Le traitement par ondes de choc, appliqué à des tissus mal oxygénés, stimule l’expression de molécules impliquées dans le développement et la croissance des vaisseaux, augmente le flux sanguin, la densité et le nombre de vaisseaux. Il augmente également le recrutement et l’implantation des cellules progénitrices vasculaires (cellules intermédiaires entre les cellules souches et les cellules endothéliales matures). Il a été récemment démontré que ce traitement est cliniquement bien toléré et qu’il améliore la douleur des membres inférieurs insuffisamment vascularisés, mais aussi la fonction cardiaque après infarctus du myocarde.

 

Nous testerons l’intérêt du traitement par ondes de choc associé à la stimulation des cellules progénitrices vasculaires chez le rat dans deux modèles de maladies rénales chroniques liées à l’hypertension artérielle. Nous évaluerons le bénéfice du traitement sur l’expression des molécules impliquées dans la croissance vasculaire, le nombre de cellules progénitrices vasculaires, la densité du réseau vasculaire, et la qualité de la fonction rénale appréciée par les techniques les plus modernes, dont la microscopie intravitale. Dans un deuxième temps, nous testerons la faisabilité de la mesure de la densité vasculaire par écho-doppler de contraste, en prévision du transfert du traitement chez l’homme. Nous attendons une amélioration de la vascularisation et des lésions de fibrose rénale grâce à un meilleur recrutement des cellules progénitrices vasculaires. Si ces résultats se confirment, l’idée est d’initier une étude clinique pilote pour évaluer l’intérêt de ce traitement au cours des maladies rénales chroniques.

 

 

 

2- Martin Flamant, Services de Néphrologie et de Physiologie – Unité Inserm U699 Hôpital Bichat

 

Objet de la recherche : « La néphropathie à IgA : comment prédire l’évolution de la maladie ? »

 

La néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA, encore appelé maladie de Berger, est la glomérulonéphrite primitive la plus fréquente en Europe. La présentation de cette maladie est très hétérogène ; elle peut aller de simples épisodes d’hématurie macroscopique au décours d’infections ORL, à une hématurie microscopique permanente isolée ou à des formes plus sévères associant hématurie, hypertension artérielle et protéinurie. L’évolution de la maladie est également hétérogène. Selon les séries, 20 à 30 % des patients évoluent, à une vitesse variable, vers l’insuffisance rénale terminale et la dialyse. Cette hétérogénéité n’est que partiellement expliquée par les facteurs non spécifiques de progression que sont l’hypertension, le débit de protéinurie ou encore le degré d’insuffisance rénale au moment du diagnostic. Les connaissances physiopathologiques de la maladie de Berger ont largement bénéficié des travaux expérimentaux effectués ces dernières années à l’unité Inserm U699 de l’hôpital Bichat. Ainsi, il a pu être montré que les immunoglobulines A (IgA) des patients atteints de maladie de Berger présentaient des modifications structurelles (hypogalactosylation, modification du rapport IgA polymériques/IgA monomériques, présence de complexes entre les IgA et des récepteurs solubles de leur fragment Fc) favorisant leur dépôt glomérulaire. Plus récemment, il a également été montré que les cellules mononuclées de ces patients répondent in vitro à certaines chémokines par une élévation plus importante du calcium cytosolique. La relation entre ces modifications phénotypiques et la vitesse de dégradation de la fonction rénale n’a pas été étudiée.

 

L’identification de nouveaux facteurs de progression de la maladie rénale chronique a motivé la mise en place en 2001 de la cohorte Nephrotest. Cette cohorte inclut des patients insuffisants rénaux chroniques du stade 2 à 4, bénéficiant d’une prise en charge et d’une surveillance optimisées dans les services de néphrologie clinique et de physiologie des hôpitaux Tenon, Georges Pompidou (HEGP) et Bichat. Cette prise en charge est évolutive puisqu’elle suit les recommandations internationales de néphroprotection. Chez ces patients, la vitesse de progression est individuellement évaluée par la mesure annuelle du débit de filtration glomérulaire utilisant une méthode de référence (clairance urinaire du 51CrEDTA). La mesure de la pente de progression permet de différencier les patients non « progresseurs » des patients lentement, rapidement ou très rapidement « progresseurs ».

 

Cette étude sera proposée au sous-groupe des 70 patients atteints d’une néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA, déjà inclus dans la cohorte Nephrotest, avec pour objectif de déterminer si les modifications structurelles des IgA et les modifications de réponse calcique in vitro sont des éléments prédictifs indépendants de la rapidité de progression de la maladie. La caractérisation des patients susceptibles d’évoluer rapidement vers l’insuffisance rénale chronique terminale permettrait de proposer à cette sous-population un renforcement à un stade précoce des mesures spécifiques ou non spécifiques de protection rénale.

 

 

 

3- Fabien Sohet, Unité INSERM UMRS 872, Equipe 3 - Centre de Recherche des Cordeliers

 

Objet de la recherche : Etude de la régulation de la pendrine, un échangeur d’anions impliqué dans l’hypertension

L’hypertension artérielle (HTA) touche près de 15 millions de personnes en France et plus d’un quart de la population mondiale adulte. Les personnes, qui seront hypertendues, sont prédisposées génétiquement. Cependant une alimentation trop salée est aussi un facteur de risque majeur d’HTA. Bien que la cause réelle de l’HTA soit inconnue chez la plupart des patients, il semble qu’une anomalie du rein en soit à l’origine. En effet, le sel de l’alimentation est normalement éliminé quotidiennement dans l’urine par le rein ; il a été démontré qu’une tendance à la rétention de sel par cet organe est à l’origine de l’HTA. Normalement, le rein filtre tous les jours une grande quantité de plasma sanguin (180 l) qui entraîne avec lui une énorme quantité de sel dissout (à peu près 1,2 kg). La majorité de ce sel doit être conservé pour assurer une composition normale de l’eau corporelle et seule une petite quantité correspondant aux apports alimentaires est éliminée. Cette conservation du sel nécessite l’implication de deux molécules qui absorbent le chlorure de sodium dans la partie finale du rein : un canal à sodium et un transporteur d’ion qui réabsorbe le chlorure. Ces deux protéines jouent donc un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. Le transporteur de chlorure se nomme la pendrine. Il a été mis en évidence lors de la recherche des causes du syndrome de Pendred, caractérisé chez les patients par un goitre thyroïdien et une surdité.

 

Dans notre laboratoire, nous cherchons à mettre en évidence le fonctionnement de la pendrine ainsi que son adaptation, en particulier à un régime salé. Nous avons récemment découvert une autre protéine qui pourrait se lier à la pendrine et moduler la quantité présente de pendrine dans les cellules, ou son activation. Nous désirons également déterminer si une anomalie de cette liaison entre la pendrine et son régulateur, ou du régulateur lui-même, peut modifier le fonctionnement normal de la pendrine et provoquer ainsi une conservation excessive de chlorure de sodium et par conséquent une HTA.

 

Pour tester cette hypothèse, nous allons isoler les deux molécules et regarder quels sont les mécanismes de leur liaison. Nous essayerons dans un deuxième temps de créer des anomalies de ces liaisons en fabriquant expérimentalement des molécules anormales. Enfin, nous allons bloquer la fabrication du régulateur dans une souris par mutation du gène de ce dernier, afin de vérifier que son absence entraîne un fonctionnement anormal de la pendrine et surtout de la capacité d’adaptation de la souris à des variations d’apport en sel. Nous espérons ainsi améliorer la compréhension de cette maladie fréquente qu’est l’hypertension.

 

 

 

4- Stéphane Burtey, EA 4263 Thérapie des maladies génétiques, Faculté de Médecine de la Timone

 

Objet de la recherche : la calcium/calmoduline protéine kinase II, une nouvelle cible thérapeutique dans la polykystose rénale autosomique dominante.

La polykystose rénale autosomique dominante (PKD) est la plus fréquente des maladies génétiques rénales. Elle est responsable de 8 % des cas d’insuffisance rénale chronique (IRC) terminale en France. Malgré l’identification des gènes mutés, Pkd1 et Pkd2, et de grands progrès dans la compréhension de sa physiopathologie, comme par exemple le rôle du cil primaire, il n’existe pas de traitement permettant de ralentir la progression de la croissance kystique et de prévenir le développement de l’IRC. La découverte de traitements pour cette maladie est un enjeu important en néphrologie.

 

Nous avons identifié dans les fibroblastes d’animaux transgéniques (surexpression de Pkd2 ou sous expression de Pkd2 ou Pkd1), une nouvelle caractéristique cellulaire associée à la PKD, la présence d’un nombre anormal de centrosomes. Cette amplification du nombre de centrosomes a été mise en évidence dans l’épithélium kystique.

 

Nous avons disséqué en partie la cascade allant des polycystines au contrôle du nombre de centrosomes. Nous avons identifié une enzyme clé dans ce processus : CamKII. Nous avons pu montrer, avec des fibroblastes d’animaux transgéniques, que son inhibition prévenait l’amplification du nombre de centrosomes. Nous pensons qu’un nombre important de centrosomes est un élément clé dans l’apparition des kystes rénaux.

 

Notre objectif est de confirmer que l’inhibition de CamKII pourrait être un traitement de la polykystose rénale autosomique dominante.

 

Notre projet s’articule en trois points :

 

• confirmer les anomalies du nombre de centrosomes dans des cellules épithéliales rénales issues d’animaux transgéniques et confirmer que les inhibiteurs de CamKII peuvent inhiber ce phénomène dans ce type cellulaire ;

• mettre en évidence ces anomalies dans des fibroblastes humains de patients polykystiques dont la mutation dans Pkd1 ou Pkd2 a été identifiée ;

• traiter des animaux transgéniques invalidés pour Pkd1 et Pkd2 par un inhibiteur de CamKII et évaluer la diminution du nombre de kystes. L’effet de la diminution d’activité de CamKII dans un contexte de maladie kystique rénale sera testé par des croisements entre des souris déficientes en CamKII et en Pkd1. Il s’agira du premier essai préclinique murin utilisant un antagoniste de CamKII dans la PKD.

 

Nos travaux permettront ainsi de confirmer le rôle de CamKII dans la polykystose rénale autosomique dominante et de fournir un rationnel fort pour la mise au point de médicaments inhibant cette enzyme afin de traiter cette maladie fréquente.

 

 

 

 

Fondation du Rein 2005-2009 - Q. Meulders