Subvention de Recherche "Syndrome néphrotique acquis"

 

  

 

 

Subvention de recherche pour la 

“Constitution d’une banque nationale de données et de ressources biologiques de patients atteints de syndrome néphrotique acquis”

 

 

Contexte et principes généraux

Quand le filtre rénal (glomérulaire) est atteint, il existe une fuite massive de protéines dans les urines et par voie de conséquence une chute de l’albumine dans le sérum, définissant le syndrome néphrotique. Ce syndrome est commun aux maladies glomérulaires dites primitives, ainsi appelées en l’absence de cause connue. Ces maladies ne sont pas dues à des mutations mais peuvent être favorisées par un terrain génétique et environnemental particulier. La plus fréquente est le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes qui touche surtout l’enfant. Bien que rares, ces maladies génèrent un lourd fardeau individuel, collectif et économique depuis l’enfance jusqu’à l’âge adulte. De rechutes en rechutes, elles sont souvent à l’origine de complications infectieuses, thrombotiques, cardio-vasculaires, osseuses, ainsi que de troubles de la croissance liés à la maladie ou aux traitements au long cours (corticoïdes en particulier), et par voie de conséquence d’une diminution de la qualité de vie. Elles sont responsables de plus de 10 % des insuffisances rénales nécessitant le recours à la dialyse et/ou à la greffe. 

Bien que les maladies glomérulaires primitives soient classées dans des catégories histologiques définies par l’examen au microscope du tissu rénal, elles résultent probablement de processus biologiques très hétérogènes comme l’indique la grande variabilité de leur présentation, de leur mode évolutif et de leur réponse aux traitements. Par exemple, le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes de l’enfant est le plus souvent corticosensible mais certaines formes deviennent corticodépendantes, alors que d’autres sont corticorésistantes d’emblée ou secondairement. En conséquence, certains patients sont exposés à un risque de complications des traitements dont ils ne tirent pas de bénéfice. Inversement, certains traitements potentiellement efficaces ne sont pas proposés à certains patients parce que les mécanismes pathologiques sous-jacents n’ont pas été identifiés.

Le point faible de notre recherche est l’absence d’une base de données importantes tant cliniques que biologiques qui seule permettrait l’identification des mécanismes moléculaires sous-jacents, et donc de bio-marqueurs (ou signatures biologiques), devenus indispensables pour formuler un pronostic et identifier les traitements les plus adaptés. De tels bio-marqueurs ne peuvent être identifiés que dans des études à large échelle, regroupant des populations dont les données sont collectées de manière prospective, permettant la définition précise du phénotype des patients (ensemble des caractéristiques cliniques et biologiques), l’étude des profils moléculaires "omiques" (génomique et épigénomique, transcriptomique, protéomique, métabolomique, etc…), et par voie de conséquence, la génération d’un très grand nombre de données et leur intégration grâce à des approches bioinformatiques et biostatistiques complexes mais maîtrisées.

L’identification de bio-marqueurs, révélant des mécanismes pathologiques précis, guidant la thérapeutique et informant sur le pronostic, permettra de faire rentrer le domaine des maladies glomérulaires primitives dans l’ère de la médecine de précision. Ces bio-marqueurs sont à la base du concept de médecine de précision, ou médecine personnalisée, qui appliqué aux maladies glomérulaires primitives, doit permettre d’obtenir un diagnostic précis et un traitement adapté à chaque patient, améliorant ainsi le pronostic. Cette démarche a été appliquée récemment au domaine de la cancérologie, où des tumeurs de même nature histologique sont maintenant définies à l ‘échelle génétique et moléculaire afin de permettre le diagnostic du mécanisme, l’adaptation des traitements et l’amélioration des pronostics.

Dans le cas des maladies glomérulaires primitives, la situation est compliquée par le fait qu’il s’agit de maladies rares (à la différence des cancers), dont l’évolution est souvent lente ou survient par poussées imprévisibles. De ce fait, les équipes impliquées dans la recherche ont chacune accès à un nombre limité de patients et d’échantillons biologiques utilisables. Ceci constitue un obstacle considérable à l’identification et à la validation de bio-marqueurs de mécanismes pathologiques spécifiques, et de traitement adaptés.

Afin de franchir cet obstacle, la Fondation du Rein souhaite soutenir et accompagner la constitution d’un réseau national d’équipes développant et mettant en commun les données cliniques et leurs échantillons biologiques et tissulaires, au sein d’une biobanque nationale « sans murs » qui s’appuiera sur les Centres de Référence Maladies Rares (CRMR) récemment labellisés. La réunion de plusieurs équipes de recherche, mettant en commun leurs biothèques, leurs données cliniques et leurs savoir-faire, permettra de réunir un nombre suffisant de données pour entreprendre l’identification ou la validation de bio-marqueurs, de mécanismes pathogéniques originaux et de nouvelles voies thérapeutiques avec une chance élevée de succès.

La réunion des données cliniques, environnementales (évènements pendant la grossesse, vaccinations, stress, exposition aux toxiques et aux médicaments, à la pollution,…), biologiques et tissulaires obtenues de manière prospective, longitudinale et homogène chez des patients atteints de syndrome néphrotique (et de maladie glomérulaire primitive) devra permettre d’atteindre en quelques années une taille critique de plusieurs centaines de patients. Cette taille est nécessaire pour garantir une probabilité élevée de succès des études (épidémiologiques, génétiques, épigénétiques, protéomiques, métabolomiques, thérapeutiques) qui feront appel aux ressources de la collection nationale. Une collection de cette taille devra également permettre d’apporter une contribution significative à des études collaboratives internationales et transatlantiques de grande ampleur. Une initiative comparable a été entreprise récemment par un réseau Nord-Est Américain basé à Ann Arbor, Michigan (Neptune), et il n’existe à notre connaissance aucune initiative de cette ampleur en Europe, si bien que le financement de cette entreprise permettrait à la France d’occuper une place prépondérante dans le contexte international. 

Parmi les avancées attendues que seule cette approche peut permettre :

  • la compréhension des facteurs déclenchants (alimentaires, infectieux, psychologiques, obstétricaux, environnementaux,..)  du syndrome néphrotique de l’enfant et de ses rechutes,
  • l’identification des mécanismes immunologiques en cause,
  • la compréhension du terrain génétique prédisposant et des mécanismes épigénétiques qui relaient les facteurs environnementaux,
  • l’identification de bio-marqueurs génétiques, épigénétiques, immunologiques, protéomiques, métabolomiques, qui seront largement diffusés par le relais de la communauté médicale, scientifique, et associative,
  • des essais thérapeutiques portant sur de nouvelles molécules.

 

Dotation

Afin de donner l’impulsion nécessaire à ce projet ambitieux, la Fondation du Rein soutiendra financièrement la constitution de la collection.  Le montant du soutien sera d’environ 100 k€ la première année. La Fondation du Rein souhaite accompagner et soutenir ce projet pendant plusieurs années. Cependant, étant donnée son ampleur, le soutien des CRMRs et de plusieurs autres partenaires sera nécessaire et devra être obtenu par le porteur de projet. Ce soutien pourra permettre de recruter des techniciens et des assistants de recherche clinique pour développer le réseau, de financer le transport des prélèvements qui requièrent des conditions spécifiques de température et de rapidité, ainsi que les zones de stockage des prélèvements, d’assurer la saisie, la gestion informatique et la sécurisation des données.

 

Domaines de recherche

L’objectif de l’appel d’offres est de permettre la création d’un consortium national d’équipes s’accordant pour collecter prospectivement et de manière homogène les données cliniques, environnementales, biologiques et tissulaires de patients (enfants et adultes) atteints de  syndrome néphrotique (et de maladie glomérulaire primitive). Trois maladies sont concernées : en priorité le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes, mais aussi la hyalinose (uniquement dans sa forme néphrotique) et la glomérulopathie extramembraneuse qui ont avec lui de nombreux points communs.

 

Critères d’attribution

Le projet devra nécessairement, et au minimum, impliquer le Centre de Référence Maladies Rares "Syndrome néphrotique idiopathique" et la Société de Néphrologie Pédiatrique. Le projet devra obtenir l’avis favorable de la filière nationale ORKID (ORphan KIdney Diseases). Le projet devra évidemment décrire toutes les informations concernant la collection elle-même (données collectées, modalités de centralisation et de conservation des données et des échantillons,…), ainsi que les démarches légales s’y rapportant (Comité de Protection des Personnes, déclaration à la CNIL). Le projet devra donner des informations exhaustives sur sa gouvernance, sur le rôle et la composition de son comité de pilotage et de son comité scientifique.

 

Chercheurs, vous pouvez télécharger le contenu de cet appel à projets et le formulaire de demande de subvention en cliquant sur les images ci-dessous.

 

 

 

                   


   Formulaire de subvention.doc

 

Lauréat 2018 de la subvention de recherche 

pour la constitution d’une “Banque nationale de données et de ressources biologiques de patients atteints 

d’un syndrome néphrotique acquis"


       

 

 

 

 

Cette subvention est destinée à soutenir des recherches précliniques dans le domaine des syndromes néphrotiques acquis. Malgré les avancées des dernières années, de nombreuses inconnues demeurent quant à la pathogénie des syndromes néphrotiques et de leurs complications métaboliques, la définition de nouvelles cibles thérapeutiques ou de marqueurs du pronostic. Cette subvention est née de la volonté en 2017 de la faire évoluer vers un programme fédératif dans ce domaine, notamment pour la création d’une banque nationale de données et de ressources biologiques de patients. 

Son objectif est d’identifier les mécanismes mis en cause dans l’apparition de la maladie, de formuler un pronostic et d’identifier les traitements les plus adaptés pour le syndrome néphrotique. Son financement a été rendu possible par don généreux de la famille de Thierry Dassault. La dotation annuelle de la Fondation du Rein sera de 100 000 €.

 

Son lauréat est :

 

  • Pr Vincent Audard (Service de Néphrologie et Transplantation et Inserm U955, Centre de référence Syndrome néphrotique idiopathique (SNI) de l’enfant et de l’adulte, CHU Henri-Mondor, AP-HP)

    Constitution d’une banque nationale de données et de ressources biologiques de patients atteints de syndrome   néphrotique acquis

     



Le Syndrome néphrotique idiopathique (SNI) est la maladie rénale la plus fréquente chez l’enfant et une cause non rare de néphropathie chez l’adulte. Cette maladie, caractérisée par une fuite massive de protéines dans les urines, est le plus souvent sensible au traitement par corticoïdes mais un pourcentage important de patients rechute lors des diminutions de doses ou l’arrêt des corticoïdes nécessitant alors le recours à d’autres thérapeutiques dites immunosuppressives. Le SNI peut ainsi évoluer sur un mode chronique et être source de complications en rapport avec la maladie elle-même et/ou les effets secondaires potentiellement lourds de certains traitements. Certains patients évolueront vers l’insuffisance rénale chronique terminale et il n’est pas rare que la maladie puisse récidiver sur le greffon après transplantation rénale. Le SNI est considérée comme une maladie bipolaire dont l’origine proviendrait d’une anomalie des cellules de l’immunité et la conséquence serait une altération du filtre glomérulaire et plus précisément d’une cellule située dans le glomérule rénal appelée podocyte.  La majorité des recherches effectuées à ce jour n’ont pas jamais étudié dans le même temps les anomalies immunitaires et rénales des patients et présentaient pour la grande majorité d’entre elles des biais méthodologiques expliquant l’absence de reproductibilité des résultats. L’objectif de ce projet, qui sera mis en place au sein de 5 centres constitutifs du centre de référence Syndrome Néphrotique Idiopathique de l’enfant et de l’adulte, est de constituer selon un calendrier précis et homogène une base de données incluant des prélèvements sanguins, urinaires et éventuellement histologiques ou les patients seront prélevés à des moments cruciaux de la maladie (épisode initial, rémission sous et sans traitement et en cas d’éventuelles rechutes) afin de chercher à identifier si certains biomarqueurs permettent de préciser le devenir de la maladie, afin de formuler un pronostic et d’identifier les traitements les plus adptés pour cette maladie.
 
 

 

    

 

 

Subvention de recherche "Syndrome néphrotique acquis"

"Vers de nouveaux traitements du syndrome néphrotique idiopathique : de la physiopathologie moléculaire aux thérapeutiques innovantes ?"

       

 

 

 

 

Principes Généraux

Cette subvention est destinée à soutenir des recherches précliniques dans le domaine des syndromes néphrotiques acquis. Malgré les avancées des dernières années, de nombreuses inconnues demeurent quant à la pathogénie des syndromes néphrotiques et de leurs complications métaboliques, la définition de nouvelles cibles thérapeutiques ou de marqueurs du pronostic.

 

Dotation

Un montant total de 50 000 à 150 000 € est alloué à cet appel d’offres par la Fondation du Rein.

 

Thèmes de recherche

Les projets peuvent concerner :

  • la pathogénie moléculaire de l’atteinte glomérulaire responsable du syndrome néphrotique et/ou de ses complications ;
  • l’identification de nouvelle cibles thérapeutiques de l’atteinte glomérulaire et/ou des conséquences métaboliques du syndrome néphrotique ;
  • l’identification de nouveaux biomarqueurs du pronostic, utilisables en clinique ;
  • les études thérapeutiques constituant des preuves de concept.

Cet appel d’offres exclut les projets purement épidémiologiques ou cliniques, ainsi que les projets portant sur les syndromes néphrotiques héréditaires.

Les membres d’équipe de recherche bénéficiant, au moment de la clôture de l’appel d’offre, d’un financement pluriannuel de la Fondation du Rein ne peuvent postuler.

 

Critères d’attribution

Le porteur de projet doit être un chercheur ou un enseignant-chercheur statutaire (universitaire, hospitalier, hospitalo-universitaire, ou employé d’un EPST) travaillant en France ou dans un pays francophone européen. Il est prévu de soutenir une seule équipe, pour des frais d’équipement et/ou de fonctionnement.

Les demandes sont évaluées par un jury composé d’experts principalement francophones et par le conseil scientifique de la Fondation du Rein.

 

 

En 2016, grâce à un don généreux de François et Vincent Dassault de 60.000 € à travers la Fondation Serge Dassault, le lauréat était :

 

  • Dr. Hanz-Kristian Lorenzo (Inserm U1197, Université Paris Sud, CHU de Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre)

    La protéine "CASK" : un outil diagnostique et thérapeutique du syndrome   néphrotique

     



Le Syndrome néphrotique se caractérise par la présence abondante de protéines dans les urines, conséquence d’un défaut de la filtration rénale. Parmi les différents types des syndromes néphrotiques, la forme « idiopathique » (sans origine connue) reste la plus maligne car elle est très résistante aux traitements conventionnels (corticoïdes) et même à la transplantation. Ainsi, le Syndrome Néphrotique Idiopathique (SNI) évolue rapidement vers l’insuffisance rénale terminale condamnant les patients à un traitement par dialyse ce qui entraîne une mauvaise qualité de vie.
 
Notre laboratoire a identifié dans le sérum sanguin de ces patients la présence anormale d’une protéine nommée « CASK ». Nous avons vérifié que cette protéine provoque d’énormes anomalies structurales dans des cellules rénales isolées. Nous avons développés un test afin de l’utiliser comme méthode diagnostique et pronostique de la maladie. De même, nous avons mis au point une souris transgénique qui sécrétera CASK dans le sérum sanguin provoquant ainsi un SNI.
 
Ce serait donc un modèle très utile pour tester l’efficacité des médicaments développés pour lutter contre la maladie. Dans un contexte thérapeutique, nous proposons de bloquer, avec des drogues potentiellement actives, l’action de CASK sur les cellules rénales impliquées, nommées « podocytes ».
 

 

 

 

 

 

En 2015, les lauréats étaient :

 

  • Dr. Alain Doucet (Inserm UMR_S1138, Cnrs ERL 8228, Université Pierre et Marie Curie, Paris)

    Identification des acteurs moléculaires responsables de la   rétention de sel et la formation d’œdèmes au cours du syndrome   néphrotique

     

Le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes est une maladie rénale à l’origine d’une fuite massive de protéines dans les urines. La physiopathologie de cette maladie qui associe des perturbations immunologiques et rénales semble liée à l’existence d’un facteur circulant qui n’a pas encore été identifié.

Dans ce projet, nous souhaitons clarifier le rôle des lymphocytes T et des lymphocytes B dans la pathogénie de la maladie par l’étude d’une large série de patients dont les caractéristiques cliniques ont été bien étudiées et pour lesquels des prélèvements sanguins ont été réalisés lors de la rechute puis régulièrement suivis en période rémission. Nous souhaitons également étudier les patients qui récidivent le syndrome néphrotique après transplantation rénale afin de comprendre le ou les mécanismes de cette rechute. Nous utiliserons une approche par protéomique différentielle pour identifier les facteurs sécrétés par les lymphocytes et capables d’entraîner une protéinurie importante dans des modèles animaux.

Nous espérons que ce travail contribuera à une meilleure connaissance de la maladie et permettra d’envisager un meilleur dépistage notamment chez les patients dialysés en attente de greffe, avec des perspectives thérapeutiques futures.

 

 

 

  • Dr. Shao-Yu Zhang (Inserm U955, Université Paris-Créteil)

    Mécanismes moléculaires du syndrome néphrotique acquis

     

 

Le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes est une maladie rénale à l’origine d’une fuite massive de protéines dans les urines. La physiopathologie de cette maladie qui associe des perturbations immunologiques et rénales semble liée à l’existence d’un facteur circulant qui n’a pas encore été identifié. 

Dans ce projet, nous souhaitons clarifier le rôle des lymphocytes T et des lymphocytes B dans la pathogénie de la maladie par l’étude d’une large série de patients dont les caractéristiques cliniques ont été bien étudiées et pour lesquels des prélèvements sanguins ont été réalisés lors de la rechute puis régulièrement suivis en période rémission. Nous souhaitons également étudier les patients qui récidivent le syndrome néphrotique après transplantation rénale afin de comprendre le ou les mécanismes de cette rechute. Nous utiliserons une approche par protéomique différentielle pour identifier les facteurs sécrétés par les lymphocytes et capables d’entraîner une protéinurie importante dans des modèles animaux. 

Nous espérons que ce travail contribuera à une meilleure connaissance de la maladie et permettra d’envisager un meilleur dépistage notamment chez les patients dialysés en attente de greffe, avec des perspectives thérapeutiques futures.

 

 

  • Dr. Laurent Mesnard (Inserm UMR S1155, Urgences néphrologiques et transplantations rénales, Hôpital Tenon, AP-HP,   Université Pierre et Marie Curie, Paris)

    Etude d’anomalies génétiques acquises pouvant être responsables de syndromes néphrotiques

     

Notre projet a pour objectif la confirmation et la recherche d’anomalies de l’ADN trouvées dans le sang des patients présentant un syndrome néphrotique récidivant sur le greffon rénal. Ces anomalies absentes de l’ADN des parents, sont frustes et difficiles à détecter. En effet, elles ne touchent qu’une partie de l’ADN du sang, et ne sont détectables que par les méthodes encore couteuses de séquençage de dernière génération. Ces "mutations", appelons les ainsi, n’ont pour l’instant été trouvées que chez quelques malades.

Grâce à la Fondation du Rein, ces anomalies de l’ADN vont pouvoir être recherchées systématiquement dans en ensemble plus vaste de patients francophones, tous atteints de syndrome néphrotique sévère ; sévère car les ayant conduit à la greffe de rein et aussi récidivant après celle-ci. L’analyse du rôle de ces anomalies de l’ADN non héréditaires pourrait déboucher sur de nouveaux traitements du syndrome néphrotique.

 



 

  • Pr. Renato Monteiro (Inserm UMR 1149, Université Paris Diderot)

    Rôle des chaines légères libres d’immunoglobulines dans le syndrome néphrotique idiopathique

     

Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) de l’enfant, est caractérisé par une perte massive des protéines dans les urines. Le SNI, dont l'expression clinique est exclusivement rénale, est en fait une maladie immunitaire dans laquelle le rein est probablement la cible fonctionnelle d'un facteur soluble circulant encore jamais identifié malgré de très nombreuses tentatives. Nos résultats préliminaires suggèrent que des fragments d'anticorps pourraient être le facteur soluble circulant qui entraîne la dysfonction rénale. Pour ce projet, les enfants sont enrôlés rétrospectivement dans une étude ancillaire de la cohorte NEPHROVIR. 

 

Notre but est de caractériser le rôle de ces fragments d'anticorps impliqués dans la pathogénèse de la maladie en étudiant les lymphocytes B producteurs d'anticorps chez les patients SNI comparés à des contrôles, et en utilisant des culture de cellules rénales humaines, ainsi que le sérum de patients et de contrôles. Il faudra ainsi mettre en évidence quels récepteurs et quels mécanismes sont ciblés par ces facteurs. Ce projet apportera de nouvelles informations sur les mécanismes menant à l’altération de la barrière de filtration rénale et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le SNI.

 

 

 

En 2015, cette subvention de recherche était dotée par la Fondation du Rein d'un montant de 150 000 € grâce à un don généreux de Monsieur Vincent Dassault à travers la Fondation Serge Dassault., ce qui a permis de primer quatre lauréats.

 

 

Le lauréat pour l'année 2014, pour un montant de 50 000 €,  était le :

 

  • Dr. Vincent Audard (Inserm U955, Equipe 21 “Renal immunopathology and immunomodulation in transplantation”, CHU Henri-Mondor, AP-HP, Créteil)

    Caractérisation des anomalies des lymphocytes B dans le Syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes

     

Le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes est une maladie rénale à l’origine d’une fuite massive de protéines dans les urines. La physiopathologie de cette maladie qui implique des perturbations immunologiques et rénales serait possiblement liée à l’existence d’un facteur circulant qui n’a pas encore été identifié.

La majorité des études visant à élucider les mécanismes moléculaires mis en jeu en ce qui concerne le versant immunologique de la maladie ont été entreprises sur les lymphocytes T des patients mais des arguments cliniques et thérapeutiques suggèrent aussi une implication des lymphocytes B dans la pathogénie de cette maladie. L’unité Inserm U955 a identifié une nouvelle molécule (c-mip) qui est normalement très faiblement exprimée dans les cellules des sujets sains mais fortement induits dans les lymphocytes T et les podocytes des patients atteints de syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes. Des résultats préliminaires ont permis de démontrer une surexpression de c-mip dans les lymphocytes B des patients en phase de poussée de la maladie. Dans une lignée cellulaire de lymphocytes B disponibles au laboratoire, nous avons montré qu’en présence de c-mip l’activation du lymphocytes B pouvait être modifiée.

Le but de ce projet est de préciser le rôle potentiel des lymphocytes B dans l’apparition du syndrome néphrotique.

 

 

Cette subvention de recherche était dotée en 2014 par la Fondation du Rein d'un montant de 50 000 € grâce à un don de la Fondation Simonetta.